Anti-PD-1 and anti-PD-l1 antibodies as immunotherapy against cancer: a structural perspective

ABSTRACT Programmed cell death protein 1 (PD-1) and its ligand, programmed death-ligand-1 (PD-L1), play key roles in the suppression of the cytotoxic activity of T cells. PD-L1 is overexpressed on various types of cancer cells, leading to immune evasion. In the past decade, therapeutic antibodies that target the PD-1/PD-L1 axis have been developed to inhibit the immune suppression triggered by these two proteins. At present, five antibodies (two anti-PD-1 and three anti-PD-L1) have received approval by regulatory agencies in the US and Europe. In this work, we aimed to review their clinical applications and adverse effects. Furthermore, using their reported crystal structures, we discuss the similarities and differences between the PD-1/PD-L1 interface and the epitopes that are recognized by the antibodies. Detailed analyses of the contact residues involved in the ligand-receptor and target-antibody interactions have shown partial overlap. Altogether, the data presented here demonstrate that: (1) in contrast to other therapeutic antibodies, anti-PD-1/PD-L1 has a wide range of clinical applications; (2) these targeted therapies are not exempt from adverse effects; and (3) the characterization of the structural domains that are recognized by the antibodies can guide the development of new PD-1- and PD-L1-blocking agents. (REV INVEST CLIN. 2021;73(1):8-16)

Anticuerpos conjugados a fármaco: la nueva generación de terapias biotecnológicas contra el cáncer / Antibody-drug conjugates: the new generation of biotechnological therapies against cancer

Resumen Los anticuerpos terapéuticos son proteínas recombinantes empleadas en el tratamiento del cáncer. Existe una nueva generación de anticuerpos monoclonales con actividad contra las células cancerosas, conocidos como anticuerpos conjugados a fármacos. Estas moléculas están integradas por tres elementos: un anticuerpo monoclonal, un fármaco citotóxico con alta potencia y un enlazador químico que los une. El anticuerpo reconoce antígenos tumorales, por lo que permite la entrega dirigida del agente citotóxico hacia las células cancerosas. Tras el reconocimiento de su antígeno, el anticuerpo conjugado a fármaco es endocitado por las células blanco, donde se induce la degradación lisosomal de la fracción proteica y se libera el fármaco citotóxico. En el presente artículo se revisan las características generales de los anticuerpos conjugados a fármacos y se describe la evidencia clínica de la eficacia y seguridad de los primeros cuatro aprobados por las agencias reguladoras de Estados Unidos y Europa.

Abstract Therapeutic antibodies are recombinant proteins used in the treatment of cancer. There is a new generation of monoclonal antibodies with activity against cancer cells, known as antibody-drug conjugates. These molecules are made up of three elements: a monoclonal antibody, a highly potent cytotoxic drug, and a chemical linker that binds them together. The antibody recognizes tumor antigens, thereby allowing targeted delivery of the cytotoxic agent to cancer cells. After recognizing its antigen, the antibody-drug conjugate is endocytosed by the target cells, where the protein fraction is degradated into lysosomes, releasing the cytotoxic drug. This article reviews antibody-drug conjugates general characteristics and describes the clinical evidence of efficacy and safety of the first four approved by regulatory agencies in the United States and Europe.

Papel de las células madre oncogénicas: en la resistencia terapéutica de tumores de mama / Role of oncogenes stem cells: in the treatment resistance of breast tumors

Las células madre oncogénicas constituyen una subpoblación de células tumorales que tienen la capacidad de auto-renovarse y de generar tumores heterogéneos en animales de experimentación. Estudios recientes han demostrado que las células madres oncogénicas juegan un papel central en la tumorigénesis, la progresión tumoral y la sensibilidad al tratamiento, lo que las convierte en blancos muy prometedores para el desarrollo de nuevas terapias antineoplásicas. En el caso particular del cáncer de mama estas células se descubrieron en el 2003. Tras su identificación, diversos estudios se enfocaron en identificar las actividades celulares que caracterizan a esta población, lo cual permitió saber que las células madres mamarias son más resistentes a la quimioterapia que el resto de las células tumorales. Al sobrevivir al tratamiento, estas pueden ser capaces de repoblar el tumor y producir recurrencia. El presente artículo tiene como objetivo resumir evidencia reciente que indica que tantos cambios en la expresión de transportadores de membranas como alteraciones en diversas vías de señalización participan en la quimiorresistencia de las células madre mamarias. Adicionalmente, esta revisión discute las posibles estrategias para vencer la resistencia terapéutica y lograr la erradicación de las células. Esas estrategias pueden ser la base para la generación de mejores terapias que prevengan la recurrencia de los tumores de mama.

The cancer stem cells are a subpopulation of tumor cells that display self renewal capability and generate heterogeneous tumors when injected into a experimentation animals. Recent studies have shown that stem cancer cells play a key role in the tumor development, progression, and treatment sensitivity, making cancer stem cells are very promising targets for the development of a new therapies for cancer. In the case of breast cancer, stem cells were discovered in year 2003. Since they identification, different studies have characterized the cell activities that distinguish this population. Now it is well known that breast cancer stem cells are more resistant to chemotherapy than the rest of the breast cancer cells. Given that cancer stem cells survive the treatment, they may be capable to repopulate the tumor, causing relapse. The present paper aims to summarize the recent evidence that indicates that changes in the expression of membrane transporters as well as alterations in various signaling pathways are involved in the generation of resistance in breast cancer stem cells. In addition, this review discusses the possible strategies to overcome drug resistance and to achieve the eradication of the cancer stem cells. These strategies may become the basis for the development of new therapies that block relapse in breast cancer.

Efecto citostática de la cumarina y la 7-hidroxicumarina en tres líneas celulares de adenocarcinoma pulmonar humano / Cystostatic effect of coumarin and 7-hidroxicoumarin on three human lung adenocarcinoma cell lines

Introducción: Las cumarinas son productos naturales ampliamente distribuidos en la naturaleza. En el humano el principal metabolito de la cumarina es la 7-hidroxicumarina, el cual es la forma activa del compuesto. Estos y otros compuestos relacionados presentan actividades biológicas de importancia terapéutica, entre las cuales destaca su efecto antitumoral. Objetivo: Evaluar la actividad antiproliferativa de estos dos compuestos sobre tres líneas celulares de cáncer y pulmón. Material y métodos: Se emplearon tres líneas celulares de adenocarcinomas de pulmón (SK-LU-1, 1.3.15 y 3A5A) para determinar el efecto de los fármacos utilizando experimentos de exposición única a concentraciones de 10 µg/mL a 80 µg/mL. El efecto sobre la proliferación celular se evaluó mediante ensayos de incorporación de timidina tritiada al cabo de 24 h y 48 h de exposición a los fármacos. Resultados: Se presentó un efecto inhibitorio de ambos compuestos sobre cada una de las líneas celulares estudiadas, presentando mayor actividad la 7-hidroxicumarina. La sensibilidad entre las distintas líneas celulares fue dependiente de la concentración y el tiempo de exposición. En este sentido las líneas 1.3.15 y 3A5A que fueron recientemente establecidas a partir de pacientes del INER y caracterizadas morfo e inmunofenotípicamente, presentaron mayor sensibilidad al efecto inhibitorio tanto a 24 H como a 48 H. Conclusiones: Estos resultados indican que las células tumorales de pulmón son blanco del efecto antiproliferativo de estos compuestos naturales; sin embargo, es necesario realizar un mayor número de protocolos experimentales básicos y clínicos que confirmen la utilizaciòn de la 7-hidroxicumarina sola o en combinación con la terapia que se emplea en el tratamiento del cáncer pulmonar